Мышь с нокаутом GluN3A: альтернативная модель нейродегенерации Альцгеймера - СТРОИТЕЛЬСТВО. ПРОМЫШЛЕННЫЕ ПОЛЫ
24.10.2021

Мышь с нокаутом GluN3A: альтернативная модель нейродегенерации Альцгеймера

В ходе недавних дебатов по поводу одобрения FDA препарата адуканумаб для лечения болезни Альцгеймера мы много слышали о «амилоидной гипотезе». В этом контексте приятно узнать о модели нейродегенерации Альцгеймера, которая не начинается с патогенных белков амилоида или тау-белка.

Вместо этого новая статья невролога из Эмори Шань Пинг Ю (Shan Ping Yu) и его коллег в книге Alzheimer’s & Dementia фокусируется на необычном члене семейства рецепторов NMDA, сигнальных молекулах, которые имеют решающее значение для обучения и памяти. Их результаты содержат сведения о дополнительных исследованиях болезни Альцгеймера, в том числе о лекарствах, которые уже одобрены FDA, которые можно использовать в профилактических целях, и о генах, на которые следует обратить внимание на факторы риска.

«Это не просто еще одна модель болезни Альцгеймера на грызунах», – говорит Ю. «Мы подчеркиваем другой набор механизмов, ведущих к нейродегенерации».

Эти механизмы включают изменения кальция и гиперактивность нейронов, которые сначала возникают в этой мышиной модели , а не в стандартных моделях, в которых в качестве основных факторов используются скопления амилоида или тау-белка.

В течение последних нескольких лет Ю и его лаборатория изучали субъединицу рецептора NMDA GluN3A в контексте инсульта, а также развития мозга. Согласно их исследованиям, GluN3A действует как стержень управления в ядерном реакторе, охлаждая сигналы в мозгу, чтобы вещи не перегревались. Это тормозящая часть рецепторной сборки, которая обычно стимулирует.

Бета-амилоидные бляшки действительно появляются у мышей, нокаутированных по GluN3A, в возрасте 10-12 месяцев и после появления когнитивных нарушений. Предоставлено: Университет Эмори.
Ю говорит, что роль GluN3A в мозге взрослого человека недостаточно изучена, потому что обычно считается, что он исчезает после раннего развития . Мыши, у которых отсутствует ген GluN3A, получают преимущество в более раннем возрасте, поскольку у них улучшена память и пространственное обучение. Но позже функция отсутствующего гена восстанавливается, и у мышей развиваются некоторые признаки болезни Альцгеймера, включая обонятельный дефицит, снижение когнитивных функций , нейродегенерацию и нейровоспаление и, в конечном итоге, патологию амилоида / тау-белка.

«Мы показываем, что практически все клинические симптомы и патофизиология спонтанно развивались у мышей с нокаутом GluN3A в зависимости от возраста», – говорит Yu.

Ю говорит, что он изначально был мотивирован исследовать роль GluN3A в нейродегенерации, потому что у мышей с нокаутом GluN3A развиваются ранние симптомы обонятельной дисфункции, которые обычно наблюдаются у пациентов с болезнью Альцгеймера и Паркинсона. В данной статье Yu и коллеги показывают, что потеря GluN3A приводит к повышению уровня кальция, который обычно строго регулируется, и что они называют «дегенеративной эксайтотоксичностью».

This is distinct from the excitotoxicity that is harmful in traumatic brain injury or stroke—milder and more chronic. They connect the hyperactivity and inflammation to the “calcium hypothesis” for Alzheimer’s—a well-established idea that dysregulated calcium drives neurodegeneration. Yu says that their discovery of the role of GluN3A relates more to the early stages of the disease, before amyloid plaque formation.

Заглядывая в будущее, можно сказать, что данные о GluN3A имеют значение для дополнительных исследований. Во-первых, мемантин, ингибитор рецептора NMDA, одобрен FDA для лечения болезни Альцгеймера, но обычно считается, что он влияет только на симптомы. Лаборатория Ю показала, что они могут предотвратить некоторые (но не все) дефициты, обрабатывая GluN3A-мутантных мышей мемантином. Может быть, мемантин или подобное лекарство могло бы сыграть профилактическую роль, если дать людям с легкими когнитивными нарушениями или ранней болезнью Альцгеймера? Во-вторых, генетические вариации GluN3A почти не изучались при болезни Альцгеймера, а исследования других психоневрологических состояний предполагают, что значительный процент людей несет мутации или делеции, влияющие на функцию гена GluN3A.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *