Новое исследование раскрывает, как рак с распространенной мутацией развивает устойчивость к таргетным лекарствам. - СТРОИТЕЛЬСЬВО. ПРОМЫШЛЕННЫЕ ПОЛЫ
04.08.2021

Новое исследование раскрывает, как рак с распространенной мутацией развивает устойчивость к таргетным лекарствам.

Новое исследование, проведенное учеными из Института рака Дана-Фарбер, дало ученым возможность впервые взглянуть на геномный ландшафт опухолей, которые стали устойчивыми к лекарствам, нацеленным на аномальный белок KRASG12C. Их работа показывает, что клетки не только не выбирают общий путь к резистентности, но и выбирают поразительно разнообразный набор путей, часто по нескольку одновременно.

Результаты, опубликованные сегодня в Медицинском журнале Новой Англии , подчеркивают необходимость в новых лекарствах, которые ингибируют KRAS иначе, чем существующие агенты. И поскольку резистентность может возникать через множество различных механизмов, эффективное лечение этих видов рака, вероятно, потребует комбинации ингибиторов KRAS и других таргетных лекарств.

«Мутации в гене KRAS довольно распространены среди разных типов рака», – сказал Марк Авад из Даны-Фарбер, доктор медицины, доктор философии, соавтор статьи с Шенгву Лю, доктором философии, также из Даны-Фарбер. . «Конкретная мутация, на которой мы сосредоточились в этом исследовании, KRASG12C, обнаруживается примерно в 13% немелкоклеточного рака легких [NSCLC], где она часто связана с употреблением табака, в 3% случаев рака прямой кишки и реже в ряде других видов рака. Хотя для этого конкретного молекулярного подтипа не было одобрено таргетная терапия, два ингибитора белка KRASG12C – адагразиб и соторазиб – показали многообещающие результаты в клинических испытаниях, особенно у пациентов с НМРЛ ».

«Хотя результаты этих ранних клинических испытаний обнадеживают, рак обычно становится устойчивым к этим лекарствам», – продолжил Авад. «Механизмы резистентности – происходящие геномные и другие изменения, которые позволяют раку снова начать расти – в значительной степени неизвестны. Это исследование было направлено на их идентификацию».

В рамках нескольких учреждений исследователи собрали образцы опухолей у 38 пациентов с раком, несущим мутации KRASG12C: 27 с НМРЛ, 10 с колоректальным раком и один с раком аппендикса. Анализ образцов выявил возможные причины устойчивости к адаграсибу у 17 пациентов, у семи из которых были множественные причины.

Механизмы сопротивления делятся на три категории:

Новые изменения в KRAS – развитие мутаций, отличных от G12C (в положениях аминокислот, таких как G12, G13, R68, H95 и Y96) или увеличенное количество копий самого KRASG12C.
Аномалии в массиве генов, отличных от KRASG12C. Эти гены включали BRAF, MET, ALK, RET, MAP2K1 и другие.
Два случая, когда аденокарциномы легких (рак, который начинается в секреторных клетках) превратился в плоскоклеточный рак, другой подтип НМРЛ.
Число пациентов с изменениями KRAS и генетическими аномалиями, не относящимися к KRAS, было примерно одинаковым, и многие пациенты имели оба типа механизмов устойчивости.

Усилия по выявлению мутаций KRAS, связанных с лекарственной устойчивостью, также возглавлялись старшим автором исследования Эндрю Агирре, доктором медицины, из Дана-Фарбер, больницы Бригама и женщин, а также Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда. Агирре и его коллеги создали серию клеточных линий, каждая из которых содержит мутацию G12C плюс дополнительную мутацию в другом месте гена KRAS. Набор представляет каждую возможную вторую мутацию в KRASG12C, которая может привести к аномальному белку. Затем исследователи провели тесты, чтобы увидеть, какой из дважды мутировавших генов дал клеткам способность становиться устойчивыми к соторазибу или соединению, подобному адаграсибу. Они также протестировали мутировавшие версии KRASG12C, которые команда определила у пациентов.

Они обнаружили, что некоторые из новых мутаций вызывали устойчивость к обоим агентам, тогда как другие вызывали устойчивость только к одному.

«Помимо выявления мутаций устойчивости, которые уже произошли у пациентов, получавших адаграсиб, наше исследование также предоставляет атлас всех возможных мутаций в KRASG12C, которые могут вызывать устойчивость к адаграсибу и / или соторасибу», – сказал Агирре. «Эти результаты станут ценным ресурсом для онкологов для интерпретации будущих приобретенных мутаций, которые происходят у пациентов, которые становятся устойчивыми к этим лекарствам, и могут использоваться для определения того, какой ингибитор KRASG12C подходит для каждого пациента».

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *